【自瑜瑜人的瑜伽老師 全系列】
之前針對不同主題寫了很多文章,瑜伽路上可能會遇到的問題,掙扎,資訊,跟未來方向等等,有實際的部分也有觀念的部分,覺得不同時刻再看都有不同的想法,如果剛好之前沒看過,或是剛好處在某一個關卡,也許裡面的某篇文章內容可以幫到你。
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EP1 會吃土嗎?這是個好問題。
https://adorken.pixnet.net/blog/post/46938404-yogi1
EP2 全職跟兼職的差別
https://adorken.pixnet.net/blog/post/46938424-yogi2
EP3 練瑜伽到底是什麼?
https://adorken.pixnet.net/blog/post/46939244-yogi3
EP4 不同課程型態的規劃跟價值
https://adorken.pixnet.net/blog/post/47069711-yogi4
EP5 怎樣叫很瑜伽?
https://adorken.pixnet.net/blog/post/47108379-yogi5
EP6 無止境的吃土之路?
https://adorken.pixnet.net/blog/post/47155040-yogi6
EP7 體位法 與 瑜伽
https://adorken.pixnet.net/blog/post/47383656-yogi7
番外篇
https://adorken.pixnet.net/blog/post/46938448-yogiex1
Jason Crandell 給新手瑜伽老師的5個建議
https://adorken.pixnet.net/blog/post/47244561-jason5
科學與瑜伽是否無法共同存在呢?
https://adorken.pixnet.net/blog/post/47337504-yoganatomy
(翻譯) Simon Borg-Olivier: 體操,特技與瑜伽,續集
https://adorken.pixnet.net/blog/post/46938344-sbo
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【mRNA疫苗臨床試驗95%有效! mRNA疫苗會是COVID-19的救世主嗎?】:發表在新英格蘭醫學期刊(NEJM)上的兩篇論文提到【註1】,兩個mRNA疫苗臨床研究分別收案3萬多人與4萬多人,在打完疫苗之後的兩個月追蹤當中,施打疫苗讓COVID-19感染率減少了95%!【註3】
在本文開始前,在此先簡述說明一下「分子生物學的中心法則」,建立對DNA、RNA、mRNA的基礎認識。
■分子生物學的中心法則 (central dogma)(圖1)
用最簡單最直接的方式來描述的話,生物體的遺傳訊息是儲存在細胞核的DNA中,每次細胞分裂時,DNA可以複製自己 (replication),因而確保每一代的細胞都帶有同樣數量的DNA。
而當細胞需要表現某個基因時,會將DNA的訊息轉錄 (transcribe) 到RNA上頭,再由RNA轉譯 (translate) 到蛋白質,而由蛋白質執行身體所需要的功能。這也就是所謂的分子生物學的中心法則 (central dogma)。
對於最終會製造成蛋白質的基因來說,RNA是扮演了中繼的角色,也就是說遺傳訊息本來儲存在 DNA 上頭,然後經過信使 RNA (messenger RNA, mRNA) 的接棒,最後在把這個訊息傳下去,製造出蛋白質。【註4】
■冠狀病毒的基因組由RNA構成
RNA不如DNA穩定,複製過程容易出錯,因此一般RNA病毒的基因組都不大。但冠狀病毒鶴立雞群,基因組幾乎是其他RNA病毒的三倍長,是所有RNA病毒中最大、最複雜的種類。
冠狀病毒還能以重組RNA的方式,相當頻繁地產生變異,但是基因組中位在最前端的RNA序列相對穩定,因為其中有掌控病毒蛋白酶與RNA聚合酶的基因,一旦發生變異,冠狀病毒很可能無法繼續繁衍。
目前抗病毒藥物的研發策略之一,正是設法抑制病毒RNA複製酶(RdRp)。而最前端的RNA序列也是現階段以反轉錄聚合酶連鎖反應(RT-PCR)檢驗新冠病毒時鎖定的目標。中央研究院院士賴明詔表示,不同病毒的核酸序列當中還是有各自的獨特變異,正好用來區分是哪一種冠狀病毒。【註5】
■SARS-CoV-2是具有3萬個鹼基的RNA病毒
中國科學院的《國家科學評論》(National Science Review)期刊【註2】,2020年3月發表《關於SARS-CoV-2的起源和持續進化》論文指出,現已發生149個突變點,並演化出L、S亞型。
病毒會變異的原因可略分成兩種:
▶一是「自然演變」
冠狀病毒是RNA病毒,複製精準度不如DNA病毒精準度高,只要出現複製誤差,就是變異。
▶二是「演化壓力」
當病毒遇到抗體攻擊,就會想辦法朝有抗藥性的方向演變,找出生存之道。【註6】
■mRNA 疫苗是一種新型預防傳染病的疫苗
近期,美國莫德納生物技術公司(Moderna)與輝瑞公司(Pfizer),皆相繼宣布其COVID-19 mRNA疫苗的研究成果。
莫德納公司在2020年11月30日宣布他們的mRNA-1273疫苗在三期臨床試驗達到94.1%(p<0.0001)的超高保護力,受試者中約四成為高風險族群(患糖尿病或心臟病等),7000人為高齡族群(65歲以上),另也包含拉丁裔與非裔族群(報告中未提到亞洲裔)。
傳統大藥廠輝瑞公司,亦在美國時間11月18日發佈令人振奮的新聞稿:他們的RNA疫苗(BNT162b2)三期臨床試驗已達設定終點,保護力高達95%(p<0.0001)。該試驗包含了4萬名受試者,其中約有四成受試者為中高齡族群(56~85歲),而亞洲裔受試者約占5%。
■mRNA疫苗為什麼可以對抗病毒?
為什麼mRNA疫苗會有用?就讓我們先從疫苗的原理「讓白血球以為有外來入侵者談起」。
在過往,疫苗策略大致上可分為兩種:
● 將病毒的屍體直接送入人體,如最早的天花疫苗(牛痘,cowpox)、小兒麻痺疫苗(沙克疫苗,polio vaccines)、肺結核疫苗(卡介苗,Bacillus Calmette-Guérin, BCG)以及流感疫苗等。
✎補正
卡介苗 BCG(Bacillus Calmette-Guerin vaccine) :卡介苗是一種牛的分枝桿菌所製成的活性疫苗,經減毒後注入人體,可產生對結核病的抵抗力,一般對初期症候的預防效果約85%,主要可避免造成結核性腦膜炎等嚴重併發症。
▶以流感疫苗為例,科學家通常先讓病毒在雞胚胎大量繁殖後,再將其殺死,也有部分藥廠會再去除病毒屍體上的外套膜(envelope),進一步降低疫苗對人體可能產生的副作用後,再製成疫苗。
● 將病毒的蛋白質面具,裝在另一隻無害的病毒上再送入人體,如伊波拉病毒(Ebola virus disease, EVD)疫苗等。
▶以伊波拉病毒疫苗為例,科學家會剪下伊波拉病毒特定的醣蛋白(glycoproteins)基因,置換入砲彈病毒(Rhabdoviridae)的基因組中,使砲彈病毒長出伊波拉病毒的醣蛋白面具。
上述例子都是將致命病毒的部分殘肢送入人體,當病毒被樹突細胞(dendritic cells)或巨噬細胞(macrophages)等抗原呈現細胞(antigen-presenting cell, APC)吃掉後,再由細胞將病毒殘肢吐出給其他白血球,進而活化整個免疫系統,然而,mRNA疫苗採取了更奇詭的路數 - 「讓人體細胞自己生產病毒殘肢!」
■mRNA 疫苗設計原理(圖2)
將人工設計好可轉譯出病毒蛋白質片段的mRNA,包裹於奈米脂質顆粒中,送入淋巴結組織內,奈米脂質顆粒會在細胞中釋出RNA,使人體細胞能自行產出病毒蛋白質片段,呈現給其他白血球,活化整個免疫系統。
■mRNA疫苗設計流程(圖3)
1「科學家獲得病毒的全基因序列」
因社群媒體的發達、公衛專家、病毒研究者以及期刊編輯的努力,這次的COVID-19病毒序列很快的被發表;中國北京疾病管制局的研究團隊,挑選了九位患者,其中有八位,都有前往華南海鮮市場的病史,並從這些患者採取了呼吸道分泌物的檢體,運用次世代定序 (NGS,Next Generation Sequencing) 的方式,拼湊出新型冠狀病毒全部與部分的基因序列。並陸續將這些序列資料,提供給全世界的病毒研究者交互確認,修正序列的錯誤。
2「解析病毒基因群裡所有的功能,選定目標蛋白質(Covid-19病毒棘蛋白質)」
以冠狀病毒為例,通常會選病毒表面的棘狀蛋白(spike protein)。因為棘蛋白分布於病毒表面,可作為白血球的辨識目標,同時病毒需透過棘蛋白和人體細胞受體(receptor)結合,進而撬開人體細胞,因此以病毒繁殖的策略而言,此處的蛋白質結構較穩定。
3「製造要送入人體的mRNA,挑選出會製造棘蛋白的mRNA進行修飾」
挑選會轉譯(translation)出目標蛋白質的mRNA,並進行各項修飾,以提高該人工mRNA在細胞裡被轉譯成蛋白質的效率。如:輝瑞的mRNA疫苗(BNT162b1)選用甲基化(methylation)後的偽尿嘧啶(1-methyl-pseudouridine)取代mRNA裡的原始尿嘧啶(uracil, U),有助於提升mRNA的穩定性,並提高mRNA被轉譯成病毒棘蛋白的效率。
4「將人工mRNA裹入特殊載體,將mRNA包裹入特殊載體顆粒中」
因為mRNA相當脆弱且容易被分解,因此需要對載體進行包裹和保護。然而,有了載體後,接踵而來的問題是「該怎麼送到正確的位置(淋巴結)?」。而輝瑞和莫德納不約而同地都選用了奈米脂質顆粒(lipid nanoparticles)包裹mRNA載體,奈米脂質顆粒通常由帶電荷的脂質(lipid)、膽固醇(cholesterol)或聚乙二醇(polyethylene glycol, PEG)修飾過的脂質等組成,可以保護RNA,並將mRNA送到抗原呈現細胞豐富的淋巴結組織。
5「包覆mRNA的奈米脂質顆粒,注射在肌肉組織」
使其能循環到淋巴結,被淋巴結中的細胞吃掉。奈米脂質顆粒釋放出mRNA,使細胞產出病毒蛋白質片段,進而呈現給其他白血球並活化整個免疫系統。【註7】
mRNA可將特定蛋白質的製造指示送至細胞核糖體(ribosomes)進行生產。mRNA 疫苗會將能製造新冠病毒棘狀蛋白的 mRNA 送至人體內,並不斷製造棘狀蛋白,藉此驅動免疫系統攻擊與記憶此類病毒蛋白,增加人體對新冠病毒的免疫力,最終 mRNA 將被細胞捨棄。
值得注意的是,由於 mRNA 疫苗並無攜帶所有能製造新冠病毒的核酸(nucleic acid),且不會進入人體細胞核,所以施打疫苗無法使人感染新冠病毒。
Pfizer、BioNTech 研發的 BNT162b2 是美國第 1 個取得 EUA 的 mRNA 疫苗,施打對象除成年人,還包含 16 歲以上非成年人。且相比 Moderna 製造的 mRNA-1273 疫苗,患者施打第 2 劑 BNT162b2 的副作用較輕微。
Moderna 也不遑多讓,mRNA-1273 於 2020 年 12 月中取得 EUA,且具備在 -20°C 儲存超過 30 天的優勢。在臨床試驗中,使用 mRNA-1273 的 196 位受試者皆無演變成重度 COVID-19,相較安慰劑組中卻有 30 人最終被標為重度 COVID-19 患者。【註8】
為了觸發免疫反應,許多疫苗會將一種減弱或滅活的細菌注入我們體內。mRNA疫苗並非如此。相反,該疫苗教會我們的細胞如何製造出一種蛋白質,甚至一種蛋白質片段,從而觸發我們體內的免疫反應。如果真正的病毒進入我們的身體,這種產生抗體的免疫反應可以保護我們免受感染。【註9】
【Reference】
▶DNA的英文全名是Deoxyribonucleic acid,中文翻譯為【去氧核糖核酸】
▶RNA 的英文全名是 Ribonucleic acid,中文翻譯為【核糖核酸】。
1.來源
➤➤資料
∎【註1】
Baden LR, El Sahly HM, Essink B, et al. Efficacy and Safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 Vaccine. N Engl J Med. 2020 Dec 30:NEJMoa2035389. doi: 10.1056/NEJMoa2035389. Epub ahead of print. PMID: 33378609; PMCID: PMC7787219.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2035389
Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, et al. Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine. N Engl J Med. 2020 Dec 31;383(27):2603-2615. doi: 10.1056/NEJMoa2034577. Epub 2020 Dec 10. PMID: 33301246; PMCID: PMC7745181.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2034577
∎【註2】
Xiaoman Wei, Xiang Li, Jie Cui, Evolutionary perspectives on novel coronaviruses identified in pneumonia cases in China, National Science Review, Volume 7, Issue 2, February 2020, Pages 239–242, https://doi.org/10.1093/nsr/nwaa009
∎【註3】
▶蘇一峰 醫師:https://www.facebook.com/bsbipoke
▶中時新聞網 「mRNA疫苗臨床試驗95%有效 醫:哪國搶到就能結束比賽」:
https://www.chinatimes.com/realtimenews/20210104004141-260405?chdtv
∎【註4】
( 台大醫院 National Taiwan University Hospital-基因分子診斷實驗室)「DNA、RNA 以及蛋白質」:https://www.ntuh.gov.tw/gene-lab-mollab/Fpage.action?muid=4034&fid=3852
∎【註5】
《科學人》粉絲團 - 「新冠病毒知多少?」:https://sa.ylib.com/MagArticle.aspx?id=4665
∎【註6】
(報導者 The Reporter)【肺炎疫情關鍵問答】科學解惑 - 10個「為什麼」,看懂COVID-19病毒特性與防疫策略:https://www.twreporter.org/a/covid-19-ten-facts-ver-2
∎【註7】
科學月刊 Science Monthly - 「讓免疫系統再次偉大!mRNA疫苗會是COVID-19的救世主嗎?」:https://www.scimonth.com.tw/tw/article/show.aspx?num=4823&page=1
∎【註8】
GeneOnline 基因線上 「4 大 COVID-19 疫苗大解密!」 :https://geneonline.news/index.php/2021/01/04/4-covid-vaccine/
∎【註9】
(CDC)了解mRNA COVID-19疫苗
https://chinese.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/vaccines/different-vaccines/mrna.html
➤➤照片
∎【註4】:
圖1、分子生物學中心法則
∎【註7】:
圖2:mRNA 疫苗設計原理
圖3:mRNA 疫苗設計流程圖
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【檢測、治療、疫苗】
長期專注流感病毒疫苗研究的「中研院基因體研究中心」研究員馬徹表示,SARS出現之前,就有4種冠狀病毒經常感染人類,但都是些小感冒,流個鼻水、打打噴嚏或是咳嗽、喉嚨痛、發燒,根本不用吃藥,熬個幾天自然就好了,不會有生命危險。很多動物身上也都有冠狀病毒,牛、豬、貓和鳥類也常被感染生病,豬、雞雖然已有疫苗,但效果不好,而寵物貓尚未有疫苗,容易死亡。
■新型冠狀病毒的凶狠,跌破科學家的眼鏡
冠狀病毒從2003年SARS(嚴重急性呼吸道症候群)、2012年MERS(中東呼吸症候群)到2019年COVID-19,每次突變再經過跨物種傳播,總是引發致命危機。新冠肺炎在地球村全境擴散,上百個國家傳出疫情,延燒速度超越SARS和MERS,國內外科學家預測,冠狀病毒還會持續演變侵襲人類,成為人類與病毒週而復始的戰役,而且會越來越慘烈。
「它已經跟我們共存很久,沒想到變得這麼凶!」SARS、MERS和COVID-19都跟蝙蝠的冠狀病毒有關,馬徹直言:「我覺得自己有必要重新學習,到底什麼叫做冠狀病毒?」1月11日,看到中國公開發表第1例新冠肺炎病毒基因組序列,馬徹隨即訂購依病毒表面刺突蛋白(spike protein)基因序列合成之DNA。
刺突蛋白是研發抗病毒疫苗最重要的抗原,冠狀病毒透過它接觸並感染宿主細胞。而B細胞是人類免疫系統負責分析並辨識不同病原體抗原特徵、再製造釋放特定抗體殲滅病毒的總指揮,馬徹強調,研究團隊拿到DNA,就可以生產刺突蛋白,用來從已康復病人身上眾多的白血球中,找到能釋放專一性辨認刺突蛋白抗體的B細胞。此B細胞可進一步生產單株抗體,作為重症病人的救急藥物。(資料來源:【註1】)
■病毒與先天免疫系統的攻防
病毒與人類之間的互動關係從以往至今持續地演化。歷史上,世界各地曾發生多次瘟疫,造成大規模的死亡。在台灣,近年來由腸病毒七十一型、登革熱、SARS 等病毒感染所造成的疫情,都曾危及國人的健康。因此,如何對抗病毒感染在全球都成為刻不容緩的議題,而疫苗的發展成為拯救人類免受病毒感染的救星。
過去的研究主要著重在人類的後天免疫系統如何對抗病毒,但近年來由於科學家對先天免疫系統的了解,開始探討病毒如何感染細胞,而人類的先天免疫系統在感染初期又是如何參與對抗病毒的感染。這些研究有助於未來抗病毒藥物以及更有效的疫苗設計。
■病毒的生活史
病毒必須寄生在宿主細胞中,並利用宿主細胞內的成分幫助它複製本身的核酸才得以大量增殖。病毒一般可以經由外皮的傷口或消化、呼吸系統的內皮細胞入侵人體。不同的病毒主要感染的細胞有所不同,譬如流行性感冒(流感)病毒主要感染呼吸道的細胞,腸病毒則感染腸道的細胞。
這些主要被感染的細胞表面有病毒的特異性受體,可以讓病毒進入特定的細胞內開始複製核酸物質,接著組裝完整的病毒顆粒,進而離開細胞繼續感染下一個細胞,甚至經由人類分泌物或排泄物感染其他人。
■近世紀最著名的傳染性疾病,便是1918 年由流感病毒所造成的大規模流感。這病毒感染呼吸道黏膜上皮細胞,它在宿主細胞內的生活史分為以下幾個步驟:
一、病毒顆粒表面的血凝集素與宿主的唾液酸受體結合,進而啟動宿主細胞進行胞噬作用,使病毒與宿主細胞內的核內體融合。
二、病毒的 RNA 從核內體釋出至細胞質,再進入細胞核,大量進行病毒的RNA 複製和轉錄。
三、轉錄後的病毒 RNA會在細胞質轉譯出病毒蛋白。
四、病毒的RNA 與蛋白在細胞質進行組裝。
五、組裝好的病毒顆粒會以出芽方式離開細胞。
病毒入侵及繁殖都會引起宿主的免疫反應,而出現流行性感冒的症狀。
■先天免疫如何對抗病毒
先天免疫是對抗病毒的最前線防護,反應的時間在幾分鐘到幾小時之內,包含物理性、化學性及細胞性屏障,其中最重要的是細胞性屏障。
參與先天免疫的有巨噬細胞、樹突細胞等免疫細胞,和內皮細胞或上皮細胞等非免疫細胞,當受到病毒感染時,這些細胞可以利用模式辨認受體偵測入侵的病毒,例如類鐸受體 7 主要辨識病毒的單股RNA,RIG-I 則辨識病毒 5’端帶有三個磷酸根的單股 RNA 或短片段的雙股 RNA。
當模式辨認受體辨識病毒成分後,對抗病毒最重要的第一型干擾素會被表現,同時會表現發炎相關的細胞激素,產生發炎反應,以吸引更多的免疫細胞來清除病原菌。
第一型干擾素的表現會促使鄰近的細胞活化對抗病毒的基因,如具有分解病毒的 RNA 或抑制蛋白質合成的基因,最後阻斷病毒的複製。此外,藉由偵測到病毒而活化的成熟樹突細胞,可把抗原呈獻給 T淋巴細胞,以啟動專一性的後天免疫反應,反應時間約數天至一個禮拜。
當未來再遇到相同致病原時,可以透過免疫細胞的記憶性,快速產生免疫反應對抗致病菌。以先天免疫反應對抗流感病毒為例,當流感病毒感染呼吸道黏膜上皮細胞或免疫細胞,在這些細胞內進行核酸複製時,上皮細胞的細胞質的 RIG-I 可以辨識流感病毒帶有 5’端三個磷酸根的 RNA,而由類漿細胞衍生的樹突細胞則透過 TLR7 辨識病毒單股 RNA。
病毒一旦被模式辨認受體所辨識,則會經由訊號傳導的方式活化基因,促使這些細胞產生第一型干擾素,以及發炎相關的細胞激素來對抗流感病毒,同時促使樹突細胞成熟,並把病毒的抗原呈獻給 T 及B 細胞。接受到抗原的 T 及 B 細胞就被活化,活化的 B 細胞會產生抗體,T 毒殺細胞則能毒殺被感染的細胞,引導後天免疫系統對流感病毒進行有效的清除反應。(資料來源:【註2】)
■檢測、治療和疫苗
科學家面對新興傳染病爆發,思維方向與策略卻是萬法歸宗。「不管爆發什麼傳染病,就是檢測、治療和疫苗!能不能測到誰被感染,有沒有藥物可以治療,用什麼方法設計疫苗?」
馬徹指出,中研院院長廖俊智在農曆春節期間召集院內專家共同研商對抗COVID-19,「大家雖然各有專長,這個時候都不分彼此。我們拿到刺突蛋白的DNA,馬上合成製備,其他研究團隊若有需要,我統統都給。它可以研製疫苗,也可以挑選檢測試劑。」(資料來源:【註1】)
■後記
響應中研院院長廖俊智提倡開放式科學,馬徹研究員實驗室無償分享人類細胞純化之 SARS-CoV-2 刺突蛋白,提供全台灣研究單位研發檢測、治療和預防 SARS-CoV-2(2019-nCoV 或武漢病毒: COVID-19的病原體),申請網址為 https://www.malabtw.org/sars-cov-2。
【Reference】
1.來源
➤➤資料
∎【註1】: (科技大觀園)「檢測、治療、疫苗——科學家抗疫總動員」: https://bit.ly/2ycaPKw
∎【註2】: (國家實驗研究院 @narlabs.org.tw)-科技政策與資訊中心-【科學發展(2013年-490期)】-病毒與先天免疫系統的攻防: https://bit.ly/2YehluW
➤➤照片
∎ (科技大觀園)「檢測、治療、疫苗——科學家抗疫總動員」: https://bit.ly/2ycaPKw
∎ (CASE 臺大科教中心)「冠狀病毒的認識及相關藥物、疫苗的研發」: https://bit.ly/3bO944U
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