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抗凝血藥物Heparin & Warfarin
Heparin的使用劑量
Heparin注射過量時的解毒劑～～
ICU 常用的低分子量肝素Low-Molecular-Weight Heparins(LMWH) : Enoxaparin (Clexane)
老藥Warfarin，還記得哪些？
Warfarin overdose或 INR超標如何處置？
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口服抗凝藥vitamin K antagonist：Coumarin (Warfarin)
Coumarin(Warfarin) 類：是一種Vitamin K拮抗劑(VKA, Vitamin K Antagonist)
Coumadin®可邁丁錠（Warfarin）：為coumarin（香豆醇）衍生物，早期作為滅鼠藥。
Warfarin競爭性的作用於 vitamin K epoxide reductase complex 1 (VKORC1, 維生素 K 環氧化物還原酵素)，阻斷氧化型 (無活性)的vitamin K轉成還原型 (有活性)的 vitamin K，而活性型的 vitamin K參與了凝血因子 (coagulation factors) II (減少 prothrombin 凝血酶原產生), VII, IX, X的作用。可監測 PT (prothrombin time 凝血酶原時間)、INR (international normalized ratio 國際標準化比值)。
Warfarin 抑制了凝血因子 II, VII, IX, X，達到抗凝血作用。
Warfarin 經過肝臟的Cytochrome C-450 system代謝。
因此肝病及喝酒變會改變Warfarin的半衰期。
急性喝酒會減少Warfarin代謝，而慢性酗酒的人會延長Warfarin代謝。
本藥在體內才具有療效，又易與血中白蛋白結合，有蓄積在體內之現象。
Warfarin用藥監測
Warafrin半衰期約為36-42小時，藥效最高峰在36-72小時。停藥之後，藥效仍可持續2-5天。使用過量會產生出血，所以服藥期間須監測凝血酶(Prothrombin Time; PT)以調整劑量。
劑量及監測：以5mg/day開始。下來的5－7天需檢測INR值，位於2.0-3.0.之間來調整劑量。穩定1－2星期後，可以2－4星期檢測一次。
臨床用途：預防和治療各種血栓，肺栓塞、腦血管栓塞、下肢靜脈曲張及長期臥床之病人。
注意事項：
Warfarin會通過胎盤導致畸胎，可改用Heparin /LWVH。
Warfarin和其他藥物交互作用：
抑制代謝：INR上升：Acetaminophen, Allopurinol, Azole (imidazoles, triazoles), Macrolides, Fluroquinolones, SSRIs, Statins, Metronidazole, Amiodarone, Cimetidine
誘導代謝：INR下降：Carbamazepine, Griseofulvin, Phenytoin, Primidone, Rifampin
增加出血的危險：人蔘脂類"活血"的中藥也會增加Warfarin出血的危險。
Warfarin和其他食物交互作用：
避免攝取過多維生素K的食物：酪梨、木瓜、綠色奇異果。
勿食：納豆、大豆卵磷脂。人參、西洋參、花旗參、高麗參、東洋參、吉林參、紅棗、貫葉連翹
(金絲桃草)。靈芝、丹參、大蒜丸、當歸、含有當歸的補品(如八珍湯、十全大補湯、芎歸膠艾湯、薑母鴨、當歸鴨、羊肉爐、藥燉排骨)、川芎、地黃、白芍、牛膝、白芷、銀杏(白果)、銀菊、枸杞、南非釣麻、葫蘆巴、黃耆、甘菊、四物湯(其中含當歸、川芎、地黃)。
Warfarin中毒之治療
凝固固障(Coagulopathy)的INR >1.4；
Warfarin中毒的INR >3.0-3.5
急性中毒：每12－24小時測INR；如果36小時後，INR正常且無出血現象，代表無Warfarin中毒，不必再繼續測INR。
INR升高，沒有出血現象，不需要vitamin K。
INR > 10，或有出血現象，給予vitamin K。
沒有必要給予預防性的vitamin K。(Warfarin的作用時間比vitamin K長)
*無出血現象，不要給予FFP(Fresh Frozen Plasma,新鮮冷凍血漿)或 PCC（Prothrombin Complex Concentrate，凝血酶原複合濃縮液）
Warfarin中毒合併嚴重出血之處置
給予PCC；無PCC時，給予FFP。
Vitamin K10mg IV
給予止血劑Tranexamic acid
當 INR 過高，或出現大出血，給予vitamin K 通常6-12小時內 INR 會下降。如果6-8小時後再次 follow INR 沒有改善，可以再次給予vitamin K, 每次劑量可以給10 mg. 如果是某些需維持INR 高的疾病，可以給予低劑量vitamin K 1～2.5mg。非緊急狀況可以口服給予 vitamin K, vitamin K 如果情況允許，盡量口服或皮下注射，靜脈注射即使已經充分稀釋、緩慢注射，仍可能引起過敏性休克。(*http://www.merckmanuals.com/professional/nutritional_disorders/vitamin_deficiency_dependency_and_toxicity/vitamin_k.html)
PCC（Prothrombin Complex Concentrate)
*PCC有0.9%引起血栓栓塞。
*顱內出血時可給予FFP，15-30 ml/kg可以回復30-50%的基本凝血功能。
* Vit K需要4~8小時才能逆轉warfarin作用，FFP比較快，要20~25分鐘. 而PCC 比FFP快四五倍的速度.
*PCC主要成份是vitamin K依賴之凝血因子。
*4-factor PCC：是含有四種凝血因子I, VII, IX, and X及蛋白質S, and C的PCC
*3-factor PCC: 是含有四種凝血因子I, IX, and X及蛋白質S, and C，及很少量的factor VII的PCC,
* PCC 適應症：主要用於藥物引起INR過高造成大出血(生命危急)。多數是腸胃道和顱內出血。因濃度較高，用量比FFP少很多，可避免體液過量。另外，FFP內含有抗體，可能引起急性肺損傷。PCC在製造過程已經移除抗體，PCC製造過程有做病毒去活化處理，而FFP沒有(僅做篩檢).
*PCC使用量：1–2 ml/kg。可以回復50-100%的基本凝血功能。
*PCC在台灣有醫院進德國的Behring GmbH Beriplex®
Beriplex適應症：
１、治療及手術前後期間預防因後天性缺乏凝血酶原複合凝血因子，如因接受維生素K 拮抗劑治療造成之缺乏或維生素K拮抗劑過量，且須快速校正缺乏量時之出血。
２、治療及手術前後期間預防因先天性缺乏任一種維生素K 依賴型凝血因子的情況下，且無法供應純化之特定凝血因子濃縮製劑時之出血。
Ref:
Chap. 3: Vitamin K antagonists
https://oxfordmedicine.com/view/10.1093/med/9780198784906.001.0001/med-9780198784906ㄝApril 23, 2020ㄝESC CardioMed (3 edn)
DVT treatment Guideline: European Heart Journal (2020) 41, 543-603
http://www.merckmanuals.com/professional/nutritional_disorders/vitamin_deficiency_dependency_and_toxicity/vitamin_k.html
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