莫德納15萬劑新冠疫苗來了!和AZ混打是可行的嗎?
復必泰BNT疫苗之亂
送上昨晚的podcast!
1.我很高興我們能買到保護力高達94%,佛奇所屬的美國國家衛生研究院(NIH)參與研發還有執行臨床試驗的莫德納疫苗,也是我心中目前如果可以選擇的第一順位新冠疫苗之一!
mRNA疫苗產生中和抗體最佳,保護力最佳,也是對變種病毒可以最快做出調整的平台。可以在六週內更改序列做出新款疫苗。
2.美國生物科技公司莫德納(Moderna)和NIH合作的mRNA疫苗「mRNA-1273」,第一期臨床試驗於2020年3月16日開始收案,距離中國的新冠病毒基因排序公布只有63天。第三期臨床試驗於7月27日開始收案,在美國89家醫院收案30420人,疫苗的保護效力高達94.1%,研究成果已刊登於新英格蘭醫學期刊。美國FDA於12月17日通過莫德納疫苗的緊急授權使用。
3.莫德納和輝瑞/BNT都是mRNA疫苗,皆須要冷鍊運輸,不過他不需要到零下負70度這麼嚴格的條件,負20度即可。目前已經確認他的中和抗體至少可以維持六個月(應該可以更長),前幾天也宣布了在青少年臨床試驗中保護力是100%的好消息。
4.不過現階段來說,對一個在第一線面臨病毒威脅的醫護人員來說,你真要我建議,我可能會建議你打AZ。怎麼說呢?因為mRNA疫苗需要打兩劑後14天才能達到比較完整的保護力。但AZ則不然,腺病毒載體疫苗打完第一劑的保護力就不錯了。
(這和不良反應的比例是一體兩面,AZ是第一劑比較不舒服,mRNA是第二劑比較不舒服,就是身體產生抗體的過程)
根據以色列的輝瑞疫苗資料,施打後打完第一劑後14~20天僅有62%,21~27天可達80%,而在28天打完第二劑的7天後則可高達92%。
英國70歲以上接種第一劑輝瑞/BNT疫苗28~34天後,保護力61%(95%CI 51-69%)
英國70歲以上接種第一劑AZ疫苗35天後,保護力 73% (95%CI 27-90%)
輝瑞是相隔21天施打,以色列21天後衝起來是因為打了第二劑。英國很大膽的把輝瑞延長也是8周後打第二劑,結果看到打一劑的效果其實可能還沒有AZ好。
如果你現在想等莫德納,阿中說最快2週內檢驗完畢開打,你有比較完整的保護力是14+28+7=49天之後的事情。但AZ的話,以韓國研究來說14天後你可能就有86%的保護力了。
5.和AZ混打是可行的嗎?
我認真覺得混打:先AZ再莫德納是可行的。西班牙AZ混BNT臨床試驗的抗體生成令人滿意。可惜英國混打資訊來不及出來,且下個月出來也是AZ混BNT的資料,混莫德納的結果還要等。現階段資料實在不足以做如此推薦。
第一線那五六萬人高風險醫護,已經打了AZ第一劑的,應該考慮一下混打。風險最高的人值得更高的保護力。且英國後續資訊AZ第二劑還是可能TTS,只是機率降為百萬分之一。
但我們不是英國,應該會比較保守吧。指揮中心現階段不可能同意混打的,所以我只是講爽的啦....
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【高端正式開打 常見疑問一次看清楚!】
高端疫苗今天正式開打,近期有許多一再出現的問題,我們特別整理較常出現的十則,從臨床證據和世界狀況,來回答大家更多有關高端疫苗的疑惑。
■1.#高端疫苗只有第二期臨床試驗資料不該發EUA?
在武漢肺炎流行期間,為加快疫苗研發速度,各國、各藥廠對於研發時程做了許多調整,例如過去各期依序進行的試驗,不計成本的透過合併或重疊進行等方式加快。例如一般二期臨床試驗通常僅有數十人,用來探索療效與安全性,並預估三期人數。但在武漢肺炎疫情期間,往往有所謂一二期合併,或二三期合併的臨床試驗加快疫苗研發。
第一波疫苗問世,且大量施打後,一來有些國家感染獲控制難以驗出疫苗效力,再者以安慰劑作為對照組的試驗已經不可能,因此政府與藥廠均嘗試尋找能有效反應療效的「替代性指標」,其中最多人研究的就是以「中和抗體」進行免疫橋接,這也是流感、肺炎鏈球菌等諸多疫苗行之有年的模式。雖然過去採用免疫橋接的,大多是「改良版」疫苗而非全新疫苗,但在各種平台的疫苗都已經研發出的狀況之下,就有越來越多的資料,可以支持免疫橋接。因此,台灣在本土疫情不嚴重,根本做不出疫苗有效性研究的狀況下,就採用擴大二期,免疫橋接的模式,作為EUA標準。
■2.#怎麼不整本照抄美國FDA的EUA標準?
什麼叫做EUA?就是「緊急使用授權」,和一般的藥物使用授權不一樣,有很多條件的限制,正式的說,是在疾病管制署已認定我國疫情及疫苗確有緊急公共衛生情事需求,在疫苗之整體利益明顯大於風險下,在核准的期間內獲准使用。
而當緊急事態解除,或是發現疫苗風險太大,利益不足等狀況下,EUA隨時可以被終止。換句話說就是一種臨時性的「戰時政策」(和病毒作戰)。
因此各國的EUA其實也有點不同,各家藥廠在不同國家進行的三期資料,也多少有差異。各個有研發疫苗能力的國家EUA,都是自己說了算,例如英國優先核准,世界使用量最多的AZ美國就沒准;俄羅斯提早啟用史普尼克疫苗,這都是各國自己的判斷。
在這個情境下,國內狀況「是否緊急」就要自己決定,什麼是國人的「整體利益」是由台灣評估,疫苗有任何不良反應也是由台灣政府負責,都國難當頭了,你還要問美國人什麼叫國難,怎麼評估國難嗎?
科學證據必須結合社會狀況,必須符合公共利益,必須承受國民監督,台灣的EUA標準,重點在於台灣內部的利益是否大於風險,這點當然可以討論,但沒有全球一致的標準。
■3.#免疫橋接是全球首創沒人這麼做?
自從前幾隻疫苗上市後,免疫生成性和疫苗有效性的關係就越累積越多,WHO幾乎每個月都開會討論免疫橋接,到了5月的時候,歐洲、韓國方面都已表達高度意願,果然不等WHO談出一致結果,各國都已經開始制定自己標準。目前國際上除了高端、聯亞以外,已經至少有三個國家為了發展疫苗,主管機關核可以免疫橋接設計進行臨床試驗,如果達到預期的結果,則將核發緊急使用許可。這三國分別是:英國核可法國Valneva VLA2001(滅活疫苗,對比AZ)臨床試驗, 日本核可日本第一三共Ds5670(mRNA疫苗,對比mRNA疫苗)臨床試驗,韓國核可韓國SK生技GBP510(重組蛋白疫苗,對比AZ)臨床試驗。這三家進行的都是第三期臨床試驗,但收案人數均遠小於傳統三期,以SK為例,GBP510僅進行樣本很小的一/二期混合試驗,三期則是實驗組3000人,對照組990人,收案人數和高端二期相近。
■4.#中和抗體無法反映保護力?
在各個保護力相關性(COP, corelation of protection)的指標中,累積最多證據的就是中和抗體效價,認為中和抗體完全沒意義的,可能沒有仔細關心近期的研究。除了極少數病原體(如肺結核桿菌外),中和抗體效價均與保護力有正相關性,在武漢肺炎病毒上目前看起來也是如此。目前中和抗體的COP研究方向大致來自兩個,一是透過康復者血清作為標準品,來校正各家實驗室算出的中和抗體濃度,最常被引述的研究就是今年Khoury在自然醫學期刊(Nature medicine),以及Earle在疫苗期刊(Vaccine)的論文。二是透過各家藥廠三期試驗的大規模資料,去了解中和抗體效價與保護力的關係,這部分藥廠釋出的速度較慢,不久前才有AZ和Moderna的資料。前者顯示,中和抗體效價與康復者血清比值,最高的是Moderna、Novavax、BNT,中等的是Spunik-5、AZ、J&J,最差的是科興,此比值和保護力相關,但非線性關係。後者顯示,同樣是施打AZ或Moderna的受試者,測到中和抗體與結合抗體濃度越高,疫苗保護力越好,突破性感染率也較低。 當然不同模型之間估算起來會有誤差,但由於高端的中和抗體可達康復者血清之1.7~2.3倍,在世界各家疫苗裡面,算是前段的(僅明顯遜於可達4倍的Moderna、Novavax),估算起來保護力均應超過8成,根據現有的資料,當然有很強的信心可表示疫苗有效。
以台灣的染疫人數而言,再做一個3萬人的傳統三期試驗,甚至收到10萬人,因為兩組都不會有太多人感染,因此根本分不出高下。唯一的方式,就是在國外進行臨床保護力(Efficacy)或EUA施打後真實世界保護力(Effectiveness)試驗,我們希望的是,高端目前能詳盡說明在中南美州,如巴拉圭試驗與施打計畫的計畫,因爲這是高端要最快驗證保護力的方式。
■5.#高端沒有做三期臨床試驗所以不安全?
高端可謂我們手頭上最安全的疫苗,在符合FDA針對EUA的安全性試驗人數(3000人以上)標準下,其各項常見副作用,大多比市面上各種mRNA、腺病毒疫苗為低,例如發燒發生率約0.7%,更是AZ(7.9%)的1/10,Moderna(15.5%)的1/20,頭痛、倦怠、肌痛也都比其他疫苗來得低,唯一較高的副作用是注射部位疼痛(71.2%),而臨床試驗中無明顯超過背景值的重大不良反應。
加以蛋白次單位疫苗使用經驗多,且高端的佐劑也已經在實際核可上市的B肝疫苗運用過,安全性相對已被掌握。說高端不安全,可以說是對疫苗特性,以及各疫苗臨床試驗資料的極度無知。
然而,高端畢竟含有一種新的蛋白質抗原,開始施打後,仍須密切監測大規模施打下有無罕見副作用。例如AZ的TTS,或mRNA疫苗的心肌炎副作用,發生率都在百萬分之5~10左右,也就是取得EUA大規模施打後才發現。這種類型的副作用,做三期也都不會發現。這代表臨床使用安全性監測(相當於第四期臨床試驗),以及隨時調整EUA的重要性。
■6.#國家在高端還沒通過EUA就先簽約採購?#高端提前量產有問題?
美國在曲速計畫(Operation Warp Speed)期間,和Moderna、Novavax、JJ、AZ、Sanofi/GSK、Merck等藥廠都是先期投入每家10億美元以上經費並預先採購,Pfizer儘管沒有直接從曲速計劃取得資金(他們希望保持策略彈性),也得到了預先採購訂單。而各藥廠在獲准EUA以前,也都開始進行量產,否則等到核准才量產,根本來不及提供疫苗。
而其餘未上市的疫苗也是一樣,英國今年向Valneva訂購6千萬劑還在免疫橋接試驗中的疫苗後,在2月1日又多訂了另外4千萬劑。據《路透社》報導,英國已又再追加額外了9千萬劑。若疫苗獲得批准,今年到明年間,英國將獲得1億劑疫苗,2023年至2025年將再獲得追加的9千萬劑,總計共1.9億劑。
■7.#高端良率不到兩成?
蛋白質疫苗雖然技術成熟,但關鍵在於製程須控制條件多,產能相對受限。使用昆蟲細胞平台分泌蛋白質的Novavax,因產能及品管問題,也影響其申請EUA使用的速度。
高端供應臨床試驗小量生產的反應槽僅2L,當要大量生產時,轉換到50L製程,最早做出的兩批糖蛋白修飾化程度有明顯上升,因此不符合標準,在調整各種條件後,後續50L製程生產的產品已證明與2L製程特性分析具一致性。這是疫苗進行批量放大過程中可能發生的調整過程。有不明有心人士,拿新產線上線後試製的首幾批貨狀況,就說「82%產品被退貨」、良率僅2成,這是擷取疫苗產能轉換過程中一環來故意操作。
事實上,食藥署對高端疫苗的檢驗封緘比其他疫苗更嚴格,耗時更久,均需經過食藥署檢驗外觀、pH值、鑑別、無菌試驗、細菌內毒素、總蛋白含量、異常毒性試驗、抗原含量,甚至還有其他疫苗沒有進行的抗體效價測定等項目,確保品質及安全無虞,始可放行,耗時會將近一個月。因此民眾打到的疫苗,每一批都是完成檢驗的疫苗,自然沒有良率低的問題。
■8.#高端沒有WHO認證就不好?
疫苗之核准使用並非透過「國際認證標準」,而是由各國自行認證,屬於主權國家之權限。然而部分媒體或政治人物所稱把國際認證,和WHO認證疫苗,也就是WHO EUL(緊急使用清單)內的疫苗等同起來,實際是一種混淆。WHO EUL內的疫苗包含AZ、JJ、BNT-Pfizer、Moderna、國藥、科興,由於WHO列入清單內並無法影響個別國家核準與否,此清單最大意義其實是作為COVAX疫苗的採購選項,國藥、科興中選的原因之一是便宜並能供貨給COVAX。然而,歐美國家並不承認中國的科興、國藥疫苗,而不論三期臨床試驗,或實際施打的效果也顯示,中國疫苗的有效性明顯低於前幾隻歐美疫苗,科興疫苗的抗體生成,更只有高端的1/10。令人納悶,是否有人意圖透過WHO EUL「夾帶中國疫苗」。
疫苗要得到「國際認證」,正確的意義其實只有兩個:1.認證可施打:通過個別國家FDA核可取得EUA或藥證。 2. 認證可通行:通過個別國家承認為有效接種的疫苗。這都要和個別國家一一去談,前者如高端在巴拉圭進行臨床試驗並爭取EUA。後者如高端送交資料給歐盟EMA,或是台美洽談疫苗認證,都需要個別的談判。
■9.#為什麼國際上已經有疫苗了不大量採購就好?
由於武漢肺炎疫情看不見終止的一天,且無法估計未來變種病毒造成的突破性感染(打疫苗仍然感染),甚至免疫逃脫(疫苗對變種病毒無效),因此生技產業較發達的國家,都仍積極準備研發新疫苗,作為未來次世代疫苗、加強針(booster)、甚至應付週期性施打所需。例如,韓國雖然希望以BNT與Moderna為主力,完成大部分民眾接種,但韓國政府還是把疫苗和半導體與電池並列為「國家三大戰略技術領域」,將投入2.2兆韓元(約533億台幣)注資疫苗研發,並提供降稅優惠,希望達到技術與生產自主,將韓國打造為「全球疫苗中心」。前述SK生物的蛋白質疫苗之所以要透過免疫橋接力拼快速上市,根據韓聯社報導,就是「考量韓國國內尚無許可重組疫苗潛力」,希望手頭上能至少取得一種蛋白質疫苗,讓防疫選擇更多元。同樣的,日本目前也有鹽野義與第一三共準備進入三期臨床試驗,還有KM Biologics與AnGes投入開發,日本政府也預定投資15億美元(約419億台幣)加速臨床試驗。 由於海外三期臨床試驗成本相當高,例如高端在巴拉圭三期試驗經費就要超過千萬美元,要在疫苗競賽中勝出,更需要國家一定的支持。
■10.#打高端疫苗無法出國?
實際上,目前唯一認證「疫苗完整接種」才能入境免隔離的國家,僅有沙烏地阿拉伯。其餘有開放入境的國家多在「疫苗」、「檢驗」、「感染康復」等不同證明中,提供其一就可。例如歐盟的「武漢肺炎數位證明」(EU Digital COVID Certificate)包含「曾經接種疫苗」或「檢驗陰性」或「感染後康復」三種驗證,可以用不同同方式出具證明,不一定是透過疫苗接種。 至於許可疫苗的種類包含哪些,也都是各國自行決定,或與其他國家談判,並無世界一致標準。 因此,除非近期一定要前往沙烏地阿拉伯,否則不用擔心打了高端就無法取得疫苗認證的問題。
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血栓併血小板低下(TTS) 台灣低於歐美國家 每百萬劑4.2件
追蹤一下注射AZ疫苗之後引起TTS台灣和國外發生率的不同!
提醒一下,會發生TTS早就不是以年輕女性為主了,英國發生率男女比是接近1比1的。年齡上,50歲以下的機率是50歲以上的2~3倍,也早已不限年輕人。但重點是,機率不高,在台灣僅有百萬分之4.2。
1.疫情指揮中心29日表示,國內目前接獲13起接種AZ疫苗後出現血栓併血小板低下(TTS)的不良事件通報,總通報率為每百萬劑有4.2件,比歐美國家通報率約每百萬劑10至20件低。
2.莊人祥說明,這13件TTS的不良事件年齡介於22到80歲間,發病距離接種後4至27天發生。國內總通報率為每百萬劑有4.2件,50歲以下年輕族群通報率每百萬劑7.4件,50歲以上族群為每百萬劑2.5件。
3.莊人祥說,歐美國家TTS通報率約每百萬劑10至20件,整體通報率台灣比歐美國家低,而歐美國家同樣是50或60歲以下的年輕族群,接種疫苗後通報TTS的比率較高。
4.英國MHRA發布到7月21日之前的資料,英國已經施打AZ疫苗中(2470萬第一劑,2320萬第二劑),產生了411例血栓併血小板低下,其中注射第二劑之後發生了43例。其中有211位女性,198位為男性,年齡從18歲到93歲都有。其中146例CVST(平均年齡54歲),265例是其他主要血管的血栓(平均年齡54歲)。73例死亡,致死率是18%,其中6例發生在第二劑注射後。
注射第1劑後TTS發生率是每百萬劑14.9件。在18~49歲,發生率是百萬分之20.5,50歲以上則是百萬分之10.8。
注射第2劑後TTS發生率是每百萬劑1.9件。在18~49歲,發生率是百萬分之0.9,50歲以上則是百萬分之1.8。
5.英國藥廠阿斯特捷利康28日表示,研究顯示施打疫苗第一劑後,會有出現罕見血栓併血小板低下症候群的額外小風險,但施打第2劑後毫無這種額外風險。這項由阿斯特捷利康領導並出資的研究,發表在「刺胳針」(The Lancet)醫學期刊。AZ表示,施打他們的疫苗第一劑後,出現TTS的估計機率是每百萬人有8.1例。
阿斯特捷利康並指出,施打第2劑AZ疫苗後,出現TTS的機率是每百萬接種人口有2.3例,和未接種疫苗人口出現這類症狀的機率相當。今天公布的研究結果,是依據他們的全球安全資料庫資訊,計算截至4月30日的通報病例,且在接種第一或第2劑疫苗後14天內發病。
04b解讀:
1.我不同意AZ公司這個說法。在這篇刺胳針研究中提到TTS的自然發生率,是去用資料庫去找同時有血栓合併有血小板低下的案例,但要知道疫苗引起的TTS根本就是一個特殊的疫苗引起的自體免疫疾病,發生在疫苗注射後4~28天,這是一個特殊的疾病,沒有什麼自然發生率的問題。
2.發生各種血栓的時候都有可能測到血小板低下,可能也代表這些病患具有某些血小板低下的慢性病,但這和疫苗引發的TTS根本是完全不同的疾病。用這樣來說明施打第二劑疫苗根本沒有增加TTS的風險,我個人認為完全是錯誤的說法。你可以說風險大幅降低,第二劑降到只有百萬分之一左右,非常稀有,說明到這樣就夠了。
3.持續提醒可能症狀(打AZ或是嬌生疫苗都一樣):施打疫苗後4~28天發生頭痛,嘔吐,視力模糊。有可能有抽筋,肢體無力。更嚴重會到意識改變,昏迷。若有以上症狀,可能須要到急診。
打疫苗一兩天內會有頭痛那是正常的,會逐步恢復,用止痛藥會有效,這不用太擔心。但如果4天以上還有持續發生的頭痛,且越來越嚴重,那要非常注意。CVST併血小板低下副作用機率AZ最多大概是十萬分之一,嬌生最低是百萬分之一,已經施打的朋友請保持平常心,機率沒有這麼高,不用太擔心。
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