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如果病人知道胰島素的歷史，還有人會怕打胰島素嗎？
　
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【胰島素 100 年回顧歷史】- 林瑞祥教授
　
1920 年 28 歲的骨科醫師 Frederic Grant Banting 在加拿大 Ontario 州 London 市開業。剛開業的 Banting 醫師病人少，開始在當地的 University of Western Ontario 醫學院的解剖學科和生理學科擔任兼職的助教。
　
十月為了準備有關胰臟的上課材料到圖書館，偶然注意到剛到的期刊 Surgery Gynecology and Obstetrics 內一篇由病理學家 Moses Barron 寫的研究報告：「特別參照胰臟結石症討論郎氏小島與糖尿病的關係」。Barron注意到胰管結石後，各種消化酵素滯留在胰臟內活化，破壞製造消化酵素的細胞，但是郎氏小島因與胰管沒有連結，沒有受影響。
　
Banting 讀完 Barron 的論文後推想過去三十年大家失敗的原因可能是抽取糖尿病有效物質時，被消化酵素破壞殆盡。當天半夜Banting醒來在小本子上疾書：「結紮狗的胰管，讓狗活到腺胞退化變性，只剩胰小島。然後嘗試抽取內分泌物質」。
　
接受同事的建議，Banting 回母校 Toronto 大學醫學院找生理學教授 John R.R. MacLeod。由於 Banting 沒有研究經驗，MacLeod 起初不看好 Banting 的研究計畫，但拗不過再三的請求，同意 1922 年暑假回故鄉蘇格蘭期間，讓 Banting 利用生理學研究室做實驗。
　
MacLeod 特別安排攻讀生化和生理學四年級的學生 Charles Best 協助 Banting 做實驗。1921 年 5 月中旬 Best 考完畢業考試後第二天立即開始做實驗。第一次結紮狗的胰管失敗，第二次成功。取出萎縮的胰臟，剪成碎片，在乳鉢內利用生理鹽水和海砂研磨。萃取液用紗布過濾後，靜脈注射事先切除胰臟的狗。血糖從 360 降到 320 mg/dl。再注射抽取液，血糖更降。成功了！
　
起先 Banting 及 Best 稱胰島素為 Isletin。後來 MacLeod 教授建議採用 1910 年 Jean de Meyer 起的名子 Insulin (拉丁文 Insula，島)。
1921 年 12 月底，Banting 和 Best 到 Connecticut 州 New Heaven 市參加美國生理學會年會，正式向外宣佈發現胰島素。
　
1922年一月，利用當時在 Toronto 大學生化學科擔任客座教授的 J. B. Collip 協助純化的胰島素，給即將陷入酮酸中毒的 14 歲男童 Leonard Thompson 注射，成功的救回一命。
　
Banting 和 Best 取得胰島素的專利，並把專利以一元賣給 Toronto 大學。後者組織胰島素委員會，統籌胰島素的品質管理，提供專利使用權給任何合法的藥廠。
　
1923 年醫學或生理學的 Novel 獎頒給 Banting 和 MacLeod。Banting 領獎後宣布，他領受的獎金的一半送給 Charles H. Best。不服輸的 MacLeod 馬上宣布將他領受的獎金的一半送給 J. B. Collip。
　
1922 年初夏禮來公司開始小規模生產胰島素。到了秋天禮來公司的化學工程師 George Walden 發現，在抽取純化過程裡利用蛋白質在等電點容易沉澱的原理，將抽取液的酸鹼值調整為胰島素的等電點(pH 5.4)，可讓胰島素的抽取量最大化。於是 1923 年開始大量生產胰島素，以 Iletin為名銷售。
　
Toronto 大學附設的藥廠 Connaught Laboratories 也在 Charles H. Best 的協助下生產胰島素，稱為 Insulin Toronto。這種原始的不加修飾的短效胰島素在美國通常稱為 regular insulin (正規的胰島素)，在英國稱為 soluble insulin (可溶性胰島素)。
　
1923 年 Richard Murlin 注意到，給高血糖的病人注射胰島素時，血糖先稍許上升，然後逐漸下降。當時的胰島素不夠純，他從胰島素抽取液中分離出使血糖上升的物質，並命名為升糖素。
　
1925 年胰島素委員會首次對胰島素的生物活性下定義：1 mg 胰島素具有 8 單位的生物活性。每一單位的生物活性則依據注射胰島素後血糖下降的幅度 (兔) 或血糖下降引發痙攣的程度 (鼷鼠, mouse) 決定。
　
1926 年 JJ Abel 成功地讓胰島素形成結晶，有助於往後提升胰島素的純化工作。近年胰島素的純度提升到 26-30 單位/mg。1967 年
Donald Steiner 發現先胰島素 (proinsulin) 時使用 Sephadex G50 分子篩色層分析法分開分子量大約 9000 的先胰島素和分子量大約 6000 的胰島素。1973 年 Novo 公司利用這個原理應用在胰島素的純化工作上，成功地推出「最純的單成分胰島素」。
　
若干年後 Nordisk Insulin Laboratorium 也生產單成分胰島素。在台大醫院試用 Nordisk 的單成分胰島素期間，我利用 polyacrylamide gel electrophoresis (PAGE，聚丙烯醯胺膠體電泳) 證實 Nordisk 的胰島素確實是單成分，但同時當作對照樣品的 Novo Monocomponent Insulin (取自台大醫院藥房) 則出現少量的第二個成分。Novo 公司解釋單成分胰島素溶液放置幾個月後會自然形成胰島素胱胺 (insulin amide)。Novo 公司寄來剛生產的 Monocomponent 胰島素，果然在 PAGE 中只看到一條線。
　
初期生產的胰島素濃度只有每西西 5 單位，到了 1926 年世界各地可以買到每西西 10、20、40 單位的胰島素。1960 年筆者在 Boston 開始照顧病人時只有 U40 和 U80 胰島素兩種濃度。偶而有些病人誤用 U40 注射器注射 U80 胰島素，導致注射雙倍劑量的胰島素，發生低血糖反應。因此美國在 1972 年開始花兩年時間停用 U40 和 U80 胰島素，改用 U100 胰島素。使用植入性胰島素泵 (Implantable pump) 的病人和極端肥胖的病人需要用到 U500 胰島素。
　
早期只有正規胰島素 (RI)，濃度低 (U5)、純度不夠、針頭粗，注射部位又痛、又癢，加上作用時間頂多 8 小時，每天需要注射 3 到 4 次。記得 20 年前我還在台大醫院服務時，遇見一位德國籍的中年病人，每 8 小時皮下注射正規胰島素：早上六點鐘，下午兩點鐘，晚上十點鐘。
　
1920 年丹麥哥本哈根大學動物生理學的教授 August Krogh 獲得諾貝爾醫學或生理學獎。1922 年前往北美洲演講時，因為夫人 Marie Krogh 醫師患糖尿病，而且也照顧數位有糖尿病的病人，特別前往加拿大多倫多大學醫學院探訪 MacLeod 教授。Krogh 教授免費獲得在丹麥製造胰島素的專利和技術，回國後 Krogh 教授與 Hans Christian Hagedorn 醫師合作，1923年成立 Nordisk Insulinlaboratorium，開始製造胰島素。
　
Hagedorn 醫師在 1921 年獲得哥本哈根大學醫學博士學位。論文的標題是：人類血糖的控制。論文內描述他自己改良的簡易血糖測定方法。1923 年 Hagedorn 醫師雇用兩位兄弟，Thorvald Pedersen 藥師和 Harald Pedersen 工程師(金屬工匠)。由於 Thorvald Pedersen 與 Hagedorn 醫師意見不合，1924 年兩位兄弟離開，1925 年正式成立 Novo Terapeutisk Laboratorium製 作Insulin Novo。Harald Pedersen 製作皮下注射器 Novo Syringe，供注射I nsulin Novo。
　
1936 年 Hagedorn 發現讓鹼性胜肽 Protamine (魚精胜肽) 和酸性胰島素結合後，形成 Protamine Insulin (Insulin Leo Retard) 可延長胰島素的作用兩倍，但經過 Toronto 大學附設 Connaught Laboratory 的 Scott 和 Fisher 的建議，添加鋅，做成 Protamine Zinc Insulin (PZI) 後，作用時間延長到 36 小時。
　
病人在早餐前注射 PZI 後，血糖在中午後才開始下降。為了控制早上的血糖，需要在早餐前另外注射短效胰島素 (RI)。可是 RI 不能和 PZI 混合後注射，因為 PZI 中有多量魚精胜肽，會結合 RI，使之成為 PZI。Nordisk Insulinlaboratorium 繼續改良 PZI，減少魚精胜肽，用胰島素飽和 (中和) 魚精胜肽上與胰島素結合部位，1946 年產生 Neutral Protamine Hagedorn (NPH) 胰島素。
　
以豬或牛胰島素製成的 NPH 胰島素作用時間約有 24 小時，但後來用人胰島素做成的 NPH 胰島素的作用時間大約縮短三分之一。
　
NPH 胰島素的好處是可與 RI 混合使用。NPH 胰島素長期很受歡迎， 但畢竟含有人體內沒有的魚精胜肽，有極少數病人產生嚴重的過敏現象。所幸 Novo 公司的 Knud Hallas-Møller 利用 pH 4 的醋酸鹽緩衝液，讓胰島素和大量的鋅產生大結晶，皮下注射後慢慢釋放胰島素，使作用時間延長到 36 小時，稱為 Ultralente insulin (超緩胰島素)。
　
製作鋅胰島素結晶時，上澄液中有和鋅沒有形成結晶的胰島素的溶液，可做成作用時間比正規胰島素稍長的 Semilente insulin (半緩胰島素)。70% Ultralente Insulin 和 30% Semilente insulin 混合，形成 Lente Insulin (緩胰島素)，其作用時間與 NPH Insulin 相當。Lente 系列胰島素在1954年上市。
　
桑格 (Frederick Sanger) 在 1955 年將胰島素的胺基酸序列完整地定序出來，同時證明蛋白質具有明確構造。這項研究使他單獨獲得了 1958 年的諾貝爾化學獎。1950 年代後期到 1965 年左右，多人嘗試利用有機化學的方法試圖合成胰島素。1975 年時，桑格發展出一種稱為鏈終止法（chain termination method）的技術來測定 DNA 序列，這種方法也稱做「雙去氧終止法」（Dideoxy termination method）或是「桑格法」。這項研究後來成為人類基因組計畫等研究得以展開的關鍵之一，並使桑格於 1980 年再度獲得諾貝爾化學獎。
　
1978 年 Goeddel 等利用 plasmid 製造人胰島素基因片段，插入大腸桿菌基因，製造人胰島素。1982 年禮來公司開始出售 Humulin。單體 (monomeric) 胰島素溶液裝在甁中容易形成小纖維，只好加鋅及苯酚 (phenol)，讓胰島素圍繞鋅形成穩定的六合體 (hexamer)。
　
六合體胰島素注入皮下組職後，分解成雙合體及單體胰島素後進入微血管內。為了加速六合體的分解速度，出現 Lispro insulin, Insulin Aspart 及 Glulisine 等速效胰島素。為了改善 NPH 胰島素的高峰和作用時間過短的問題，出現 NovoSol Basal，Glargine，與 Insulin degludec (Tresiba®) 等長效胰島素。

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*神秘無極限的 PONY5IBE 超進化之作《自由之地 TERRA INCOGNITA》

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【CHAOS ft. Peatle】

Composer/Lyricist 曲/詞_ Pony5ibe, Peatle
Arranger 編曲_ Neil YEN


有時候會覺得我真的不屬於
怎麼終究會降落在這地方
搞得像是試煉一路也是苦行
我一來一往怎麼很像變得更強壯
有好幾次我想不開都跑去賭命
在此刻祂顯得倔強
如果我說留下來的關於神性
man 怎麼講了實話卻是遍體鱗傷
man 怎麼講了實話卻是遍體麟傷
但我用愛去包覆 我聽祂的故事
如果知道方向但我為何迷茫
我能盡量去抱住 也放下了固執
我學習保持無懼我也不怕死亡
當結束了反覆 不周而又復始
當人們活著終究還是為了信仰
當人們活著終究還是追著信仰
能想像大家雙眼看著我也直挺的站著
像是我的身體全都著了火
或責任如影隨形的伴著感覺像囚犯的
怎麼一刻都不能犯錯
我早就習慣隨時被關著但又被大家端著
有時主角又有時觀眾
所以我說我混亂的 我還期盼著
假如某刻會有人懂我
哪天飄在空中
又是隨著風走
或許任何甚麼都會瞬間變得輕
人世間的捉弄過後
要求不閃躲
所以絕大多數幾乎生了病
那麼有些變的落魄
有些背地醜陋
每個人都追逐光鮮亮麗
人不在意後果
東西丟到後座
所以所有感受靠得如此那麼近
快把所有傾瀉都一次吐進袋子
好的留在今天其它讓陽光曬死
對於任何輕蔑的人們不怕再次
毀掉所有能見到的生機都被害死
如果我已經不在
會留下的都是好的
無論你聽或不聽
MAN YOU’LL FUCKIN’ DIE
這世界全都是假的
不管你信或不信

why me, why me, why me
I’m trippin, trippin, trippin
只是掉入這場遊戲
玩起來怎麼一點不容易
沒有一刻喘息
也沒有一人關心
now why me, why me, why me
I’m trippin, trippin, trippin

I'm Midnight killer 但卻生了病
犧牲睡眠的時間了解那病情
天命的 Killer 從來不認命
賭上青春換取我頭腦的情醒
開啟賭注也 Okay 欸 往上再加二十倍
白金的項鍊 24K 脫下你帽子你根本不配
比妳更想贏我睡不著覺 保持著沉默不代表不要
混亂的冒險但開心的笑 那是想要的 就必須得到
滲透我保護網 你很想諷刺我的不ㄧ樣
迷惘正激勵我 Got more fame
我會掙脫束縛 Like Chain gang

why me, why me, why me
I’m trippin, trippin, trippin
只是掉入這場遊戲
玩起來怎麼一點不容易
沒有一刻喘息
也沒有一人關心
now why me, why me, why me
I’m trippin, trippin, trippin


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#自由之地 #PONY5IBE #PRODUCEDINLAB
—
Label_ Paradisk Studio/MINDFXXK Inc.
Production_ LAB Inc.

Publisher_ PRODUCED IN LAB ®
Executive Producer_ Brute Sea
Creative Director_ LINCHIAHSIN
Artist Management_ Chang Chang Lin

Composer/Lyricist_ Pony5ibe, Peatle
Producer_ Pony5ibe, Neil YEN
Arranger_ Neil YEN
Recording Engineer_ KUMA, Macdella
Mixing Engineer_ Double @NERDYBOY Production, KUMA
Mixing Assistant_ Joe.H @NERDYBOY Production
Mixing Studio_ NoStandardStudio
Mastering Engineer_ Double @NERDYBOY Production
Mastering Studio_ Nerdyboy Space Capsule


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©℗ 2020 MFINC.

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『這是一趟冒險旅程，做好不回來的心理準備 ?』TERRA INCOGNITA 是古拉丁文，用在地圖上標示：當下人類文明尚未觸及到的地方，也就是 未！知 ¡ 之！地 ¡

這首曲目閉著眼睛聽，是一趟內宇宙的探索，讓音樂裡的頻率共振你/妳/祢。PONY5IBE 吟誦著曼陀羅真言，像是水中的浮木，指著一個方向、一種感覺、一個地方，像是種陌生的熟悉感。睜眼再聽一次，搭配頻道中的沈浸式影像視覺，獲得最佳全息體驗。


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【SPACE A_INTRO: TERRA INCOGNITA】

Composer/Lyricist 曲/詞_ Pony5ibe
Arranger 編曲_ J.4αllϵ ('θ') ϶r, KUMA


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—
Label_ Paradisk Studio/MINDFXXK Inc.
Production_ LAB Inc., AGE creative

Executive Producer_ Brute Sea
Producer_ Xue 0
Director_ LINCHIAHSIN
Post Production_ LINCHIAHSIN, Parker Shen

Composer/Lyricist_ Pony5ibe
Producer_ Pony5ibe, J.4αllϵ ('θ') ϶r, KUMA
Arranger_ J.4αllϵ ('θ') ϶r, KUMA
Recording Engineer_ KUMA, Macdella
Mixing Engineer_ Double @NERDYBOY Production, KUMA
Mixing Assistant_ Joe.H @NERDYBOY Production
Mixing Studio_ NoStandardStudio
Mastering Engineer_ Double @NERDYBOY Production
Mastering Studio_ Nerdyboy Space Capsule
Artist Management_ Chang Chang Lin

Gratitude Towards_ Charlie


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【YOU ft. Edson Wu】

Composer/Lyricist 曲/詞_ Pony5ibe, Edson Wu
Arranger 編曲_ KUMA


Baby 當我遇見你的時候
我就時刻看著你也盡收在眼底
或許我們不在同個地點
但我陪在你附近很想跟妳親密
我們牽手經過不同季節
每張照片都入鏡跟時刻都錄影
注重妳喜歡的每個細節
妳喜歡看的風景妳愛吃冰淇淋

有妳 都好
在心裡 頭繞
經過 軌道
有妳 就好

but i just want you
我都能兼顧
i need you more, love
we need you more, love

we need you
oh, 妳住在我的腦海
oh, 只剩妳懂我的愛
oh, 沒有理由取代
oh, 只剩妳懂我的愛

I just want you
I just want you
Fuckin want you girl
Fuckin want you girl
I say
My life is too short
所以想要好好珍惜
你我都清楚
一起找尋共同話題
我還能記住
你所有愛吃的東西
我也會記住
那些曾經所有點滴

有妳 都好
在心裡 頭繞
經過 軌道
有妳 就好

but i just want you
我都能兼顧
i need you more, love
we need you more, love

we need you
oh, 妳住在我的腦海
oh, 只剩妳懂我的愛
oh, 沒有理由取代
oh, 只剩妳懂我的愛


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Label_ Paradisk Studio/MINDFXXK Inc.
Production_ LAB Inc.

Publisher_ PRODUCED IN LAB ®
Executive Producer_ Brute Sea
Creative Director_ LINCHIAHSIN
Artist Management_ Chang Chang Lin

Composer/Lyricist_ Pony5ibe, Edson Wu
Producer_ Pony5ibe, KUMA
Arranger_ KUMA
Recording Engineer_ KUMA, Macdella
Mixing Engineer_ Double @NERDYBOY Production, KUMA
Mixing Assistant_ Joe.H @NERDYBOY Production
Mixing Studio_ NoStandardStudio
Mastering Engineer_ Double @NERDYBOY Production
Mastering Studio_ Nerdyboy Space Capsule


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